La drépanocytose ou anémie faciforme est un trouble autosomique récessif causé par par une mutation ponctuelle du gène de la Globine qui code la sous-unité β-globine de l'hémoglobine A (HbA). Par conséquent il y a formation d'une hémoglobine anormale nommée S (HbS).
La drépanocytose est caractérisée par la présence de globules rouges (GR) qui contiennent l'HbS et une absence totale de l'HbA. On dit que la personne a un génotype SS.
Dans des conditions de stress, ou d'hypoxie (absence d'oxygène), les globules rouges contenant de l'HbS normalement ovales prennent une forme en faucille, deviennent plus rigides et vont se coincer dans les micro-vaisseaux altérant la circulation sanguine. On parle de crise vaso-occlusive (CVO).
De plus les GR déformés présentent une viscosité accrue, provoquant une adhérence anormale à l'endothélium, qui, en combinaison avec les neutrophiles et les plaquettes activées, augmentent le risque d'occlusion de la microcirculation.
Le principal symptôme de la drépanocytose, c'est la Douleur. Une douleur imprévisible, intense que parfois la morphine ne parvient pas à attenuer.
Les complications de la drépanocytose sont nombreuses et peuvent provoquer un dysfonctionnement multi organique important avec un risque de décès.
L'impact de ces complications sur la qualité de vie des personnes touchées est profond.
Jusqu'à récemment, le seul médicament approuvé pour réduire la fréquence des CVO était HU, le premier médicament approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour le traitement de la SCD et la thérapie transfusionnelle. On pense que l'HU est efficace pour plusieurs raisons : induction de l'hémoglobine fœtale (HbF) pour prévenir le fauconillage des globules rouges ; myélosuppression (réduction du nombre/quantité globaux de cellules sanguines potentiellement activées) conduisant à une diminution des globules blancs, des plaquettes et des réticulocytes disponibles ; Dans les modèles précliniques, il a été démontré que l'HU réduit les interactions autocollantes cellulaires hétérotypiques et, par conséquent, a de multiples effets bénéfiques dans SCD.21,22 Bien que l'HU soit très efficace pour réduire la crise de douleur pour certaines personnes atteintes de SCD, de nombreuses personnes continuent d'avoir des CVO malgré la prise d'HU, ce qui atteste d'une myriade de voies mécanistes qui peuvent être responsables de CVO qui peuvent ne pas être entièrement atténuées par l'HU. HU a également plusieurs effets secondaires nécessitant une surveillance fréquente, et peut provoquer un amincissement des cheveux, des changements de couleur du lit de l'ongle/de la peau et des maux d'estomac.
Le traitement transfusionnel chronique est principalement utilisé pour réduire le risque d'accident vasculaire cérébral chez les personnes à haut risque atteints de SCD. Cependant, il peut également être utilisé pour réduire les niveaux de globules rouges falciformés circulants, et ainsi diminuer le nombre de CVO lorsqu'il est utilisé comme thérapie prophylactique. Les complications du traitement transfusionnel L'utilité de la thérapie transfusionnelle chronique dans la SCD est limitée par la disponibilité d'une population de donneurs de sang compatible. Les personnes subissant une transfusion pour SCD peuvent également générer des anticorps contre les globules rouges transfusés, ce qui entraîne des réactions transfusionnelles hémolytiques imprévisibles et retardées et nécessitent donc du sang phénotypiquement apparié. Malgré une meilleure mise en œuvre de l'HU et de la thérapie transfusionnelle chronique pour la prise en charge de la maladie dans la SCD, les CVO récurrents continuent d'être associés à la gravité de la maladie et à la mortalité. Le risque accru de mortalité précoce chez les personnes ayant des CVO plus fréquents est plus préoccupant.
La Greffe de cellules souches hématopoïétiques est une approche curative qui n'a traditionnellement été réservée qu'aux patients atteints de SCD sévère et de complications telles que l'accident vasculaire cérébral, le syndrome thoracique aigu récurrent, une altération de la fonction neuropsychologique, les CVO récidivants, la drépanocytose pulmonaire ou la néphropathie.42 La première GCSH En outre, les risques de la GCSH, y compris l'infertilité et la maladie du greffon contre l'hôte, ont atténué l'enthousiasme en tant que remède universel.42 Alors que les résultats continuent de s'améliorer avec cette technique, y compris l'utilisation de régimes de conditionnement à intensité réduite pour les patients ayant des donneurs frères et sœurs appariés. Une publication récente sur les succès de la transplantation haplo-identique a suggéré que cette thérapie pourrait être davantage utilisée à l'avenir.47
Voxelotor, anciennement connu sous le nom de GBT440, a été approuvé par la FDA en 2019 pour le traitement de la SCD chez les adultes et les patients pédiatriques âgés de 12 ans ou plus.48 Ce traitement est un agent administré par voie orale de premier ordre qui augmente l'affinité de l'hémoglobine pour l'oxygène, inhibant ainsi la polymérisation. Les sujets traités pendant ⩾28 jours ont connu des améliorations de l'hémoglobine et de légères diminutions de l'hémolyse, et le médicament a été bien toléré.49
Il a été démontré que des niveaux plus élevés de HbF sont protecteurs contre les CVO et d'autres conséquences pathologiques de la SCD en raison de son effet sur l'inhibition de la polymérisation de l'HbS.52,53 Comme discuté précédemment, il a été démontré que l'HU augmente les niveaux de HbF, démontrant Une de ces molécules, HQK-1001, a été testée dans une étude de phase II. Malheureusement, les résultats de l'étude ont été négatifs, sans augmentation significative de l'HbF et une tendance à plus de crises de douleur dans le groupe HQK-1001.55 En raison de l'impact modeste de cet agent, il n'est pas fait l'objet d'une enquête plus approfondie.
Une étude récente de phase I a examiné l'impact de la décitabine en association avec la tétrahydrouridine.56 Les résultats de cette étude ont montré des augmentations significatives des concentrations d'HbF et d'hémoglobine totale, ainsi que des améliorations concomitantes des biomarqueurs de l'hémolyse, de la coagulation et de l'inflammation. Le traitement a été bien toléré, et le traitement combiné fait l'objet d'un développement clinique ultérieur pour les personnes atteintes de SCD [identifiant ClinicalTrials.gov : NCT04055818]. À ce jour, il n'y a pas de données sur l'impact de la décitabine et de la tétrahydrouridine sur les paramètres cliniques, y compris les CVO.
L'inflammation est une étape clé dans la cascade d'événements conduisant à la vaso-occlusion et aux CVO. Par conséquent, les agents ciblant les processus inflammatoires spécifiques à la SCD ainsi que les agents anti-inflammatoires de portée plus large sont intéressants.
Regadenoson est un agoniste du récepteur A2A de l'adénosine qui médie les effets anti-inflammatoires des cellules T tueuses naturelles invariantes (iNKT) - un sous-ensemble de lymphocytes qui ont été impliqués dans la pathogenèse du SCD.57 Dans un essai de phase II, randomisé, contrôlé par placebo, des sujets (p = 0,07), et la regadénosone n'a pas eu d'impact sur la durée du séjour à l'hôpital, l'utilisation d'opioïdes parentéraux ou la douleur évaluée par analogie visuelle. Bien que des doses plus élevées ou une administration plus précoce puissent avoir apporté des avantages dans l'étude, les cellules iNKT peuvent être plus efficacement épuisées à long terme en utilisant une approche basée sur les anticorps monoclonaux pour prévenir la VOC58 ; alternativement, elles peuvent ne pas jouer un rôle majeur dans la pathogenèse des CVO.
NKTT120 est un anticorps monoclonal humanisé dont il a été démontré qu'il provoque une délétion rapide et soutenue des cellules iNKT chez les patients atteints de SCD sans toxicité liée à la perfusion ou d'ES graves dans une étude ouverte.58 Cet agent peut offrir l'avantage de la posologie tous les 3 mois par perfusion par opposition à la posologie quotidienne. Les prochaines étapes pour cet agent sont un essai clinique contrôlé randomisé visant à déterminer son efficacité dans la réduction des CVO et à déterminer l'innocuité de l'appauvrissement prolongé en cellules iNKT.58
L'agent hypocholestérolémiant, la simvastatine, peut avoir un impact bénéfique dans la SCD en raison de ses effets sur l'amélioration de la fonction endothéliale, la restauration de la production d'oxyde nitrique et la suppression de l'inflammation ; bien que le mécanisme d'action exact ne soit pas clair, il a été démontré que le potentiel de myalgie associée au traitement par les statines, aucun problème de sécurité clinique ou d'ES liés à la simvastatine n'a été observé.60 Notamment, les plus grandes réductions de la douleur et des marqueurs inflammatoires ont été observées chez les personnes qui ont également reçu l'HU, ce qui suggère un effet synergique de la combinaison de ces molécules.
Les acides gras oméga-3, l'acide eicosapentaénoïque (EPA) et l'acide docosahexaénoïque (DHA) ont un certain nombre d'effets pléiotropes qui peuvent jouer un rôle dans la SCD. En plus de leurs effets anti-inflammatoires via leur rôle de substrats pour les cyclooxygénases et les lipoxygénases pour produire des leucotriènes anti-inflammatoires, du thromboxane et des lipoxines, les acides gras oméga-3 peuvent également avoir des effets antiplaquettaires et antioxydants. Le traitement de phase II des drépanocyto-oméga-3 (essai SCOT) a évalué l'utilisation de SC411, une formulation d'ester éthylique DHA, dans une population multicentrique de 67 enfants atteints de SCD.64 L'essai a atteint son critère d'évaluation principal, démontrant une augmentation significative du DHA de la membrane des globules. Les crises de drépanocytose, l'utilisation d'analgésiques à domicile, la consommation d'opioïdes et les jours manqués d'école en raison de la drépanocytose ont également été considérablement réduits avec SC411 par rapport au placebo, bien que le taux réduit de crises falciformes cliniques dans les groupes de traitement actif.
Les plaquettes contribuent probablement au processus vaso-occlusive à la fois en tant que procoagulants et médiateurs inflammatoires. L'impact des modulateurs de l'activation plaquettaire et de leurs interactions récepteur-ligand avec d'autres cellules est actuellement à l'étude pour réduire les processus inflammatoires vasculaires et prévenir les CVO chez les personnes atteintes de SCD.19,65
Prasugrel est une thiénopyridine de troisième génération qui inhibe de manière irréversible l'activation et l'agrégation plaquettaires médiées par l'ADP. Cet agent est approuvé pour une utilisation chez les adultes atteints du syndrome coronarien aigu géré par une intervention coronarienne percutanée, et a été étudié pour la prévention des CVO dans l'essai DOVE de phase III, contrôlé par placebo.29,66 Après une étude clinique, bien que le taux de CVO ait eu une tendance plus faible chez les participants qui ont pris le Prasugrel, on n'a pas non plus eu d'impact significatif sur les paramètres secondaires. Bien que la réduction des CVO ait été plus prononcée chez les personnes âgées de 12 à 17 ans et chez celles qui ne recevaient pas d'HU, l'étude n'a pas été alimentée pour démontrer une amélioration spécifique par rapport à l'âge des CVO. Néanmoins, cette constatation soulève la question de savoir si les agents antiplaquettaires pourraient être plus utiles chez les adolescents et les adultes qui ont accumulé plus de dommages vasculaires que chez les enfants atteints de SCD.29
Ticagrelor est un inhibiteur de l'agrégation plaquettaire approuvé pour une utilisation chez les adultes atteints du syndrome coronarien aigu et après un infarctus du myocarde.67 Comme pour prasugrel, la raison d'utilisation du ticagrelor dans la SCD est liée à l'augmentation de l'état d'activation des plaquettes dans la SCD de jours avec douleur - a été réduit par rapport à la ligne de base dans tous les groupes, y compris le placebo, sans différence significative observée entre les traitements. Ticagrelor n'a démontré aucun avantage sur les variables secondaires liées à la douleur et exploratoires dans l'étude, bien que le traitement ait été bien toléré et n'ait pas augmenté le risque de saignement.68 Les auteurs suggèrent que des études plus grandes et plus longues peuvent être nécessaires pour déterminer si l'inhibition plaquettaire avec le ticagrelor a un Une étude de phase III sur le ticagrelor (HESTIA3) évaluant son impact sur la réduction des CVO chez les patients pédiatriques (âgé de 2 à 18 ans) avec SCD par rapport au placebo est en cours [identificateur ClinicalTrials.gov : NCT03615924]. D'autres études chez les adultes atteints de SCD n'ont pas été prévues.
Les molécules qui inhibent la liaison et l'adhérence de la sélection sont une méthode potentielle pour réduire ou améliorer la vaso-occlusion. Ces molécules sont particulièrement attrayantes compte tenu de leur potentiel d'utilisation en combinaison avec les agents de ciblage des globules rouges décrits ci-dessus.
La P-sélectine est l'une des nombreuses cibles impliquées dans l'activité d'adhésion accrue associée aux CVO.19 L'impact du crizanlizumab, un anticorps monoclonal humanisé qui se lie à la P-sélectine, bloquant ainsi son interaction avec le PSGL-1, a été évalué avec ou sans traitement HU dans l'essai de phase II SUSTAIN. La prise de HU n'a pas pu l'initier au cours de l'étude de 52 semaines.28 Le paramètre principal était l'effet sur les CVO au cours de la période d'étude. Une réduction significative du taux médian de crise/an au cours de la période de traitement a été obtenue avec le crizanlizumab 5 mg/kg (1,63) par rapport au placebo (2,98 ; p = 0,01), soit une réduction de 45,3 %. Au cours de la phase de traitement, le taux de crise était nul chez 36 % des sujets atteints de crizanlizumab 5 mg/kg, 18 % de crizanlizumab 2,5 mg/kg et 17 % des sujets placebo. Les paramètres secondaires des jours d'hospitalisation (réduction de 41,8 % ; p = 0,445) et du temps médian au premier (4,07 mois contre 1,38 mois ; p = 0,001) et du deuxième (10,32 mois contre 5,09 mois ; p = 0,02) CVO ont favorisé le crizanlizumab 5 mg/kg par rapport au placebo.28 Une réduction de 62,9Le temps jusqu'au premier CVO a également été considérablement augmenté avec le traitement par crizanlizumab par rapport au placebo dans tous les sous-groupes, y compris ceux avec et sans utilisation de HU, et ceux avec 2 à 4 ou 5 à 10 événements de CVO au cours de l'année précédant l'étude.69 Les résultats d'innocuité ont montré une incidence globale Une réponse immunogène au crizanlizumab ne s'est pas produite dans l'essai. L'une des forces de l'essai SUSTAIN était qu'il était ouvert aux patients de tous les génotypes et comprenait 30 % avec des génotypes non-HbSS.28 Crizanlizumab a été approuvé par la FDA en 2019 pour réduire la fréquence des crises de douleur chez les patients adultes et pédiatriques (âgés de ⩾16 ans).
Une étude récente a examiné les facteurs environnementaux et alimentaires, y compris les niveaux de vitamine D, et leur association avec les événements de crise chez les patients atteints de SCD. Les résultats ont montré que les régimes riches en poisson, en lait, en fromage et en œufs étaient associés à une réduction des visites à l'hôpital/DE chez les personnes atteintes de SCD.71 L'étude a également montré statistiquement moins d'hospitalisations liées à la crise pour les personnes ayant des niveaux de vitamine D >24 ng/ml ; parmi 102 personnes atteintes de SC qualité de vie de l'activité physique par rapport aux patients randomisés pour recevoir un placebo (n = 19).72 Bien qu'une étude plus approfondie soit nécessaire, les résultats suggèrent un impact des facteurs alimentaires et le maintien de niveaux adéquats de vitamine D pour réduire potentiellement la fréquence des CVO chez les personnes atteintes de SCD. Malgré ces résultats, une récente revue Cochrane a conclu qu'il n'existe pas suffisamment de preuves pour soutenir la supplémentation en vitamine D comme moyen de prévention des CVO.73
L'interaction de l'endothéline-1 (ET-1), un médiateur du recrutement et de l'activation des neutrophiles, avec le récepteur de l'endothéline B (ETB) s'est avérée être un médiateur important du recrutement des neutrophiles et de l'adhésion à l'endothélium activé dans des études expérimentales sur des souris SCD (contrôles sains), et un dépôt de C3b a été observé sur les membranes des globules rouges chez les personnes atteintes de SCD.75 Le facteur H, un inhibiteur de la voie alternative du complément, inhibe l'interaction des érythrocytes falciformés avec l'endothélium via des interactions impliquant les molécules pro-adhésives Mac-1 et/ou La voie alternative du complément et les inhibiteurs à base de facteur H peuvent fournir une autre voie d'intervention pour réduire la présence de CVO chez les personnes atteintes de SCD.75
Il est prouvé qu'une réduction des neutrophiles a un impact bénéfique sur la présence de CVO chez les personnes atteintes de SCD, en particulier celles recevant un traitement par HU.24,27 Ainsi, la réduction des interactions des neutrophiles avec l'endothélium activé est une autre voie d'investigation pour la prévention des CVO chez les personnes atteintes de SCD74.
La guanosine-3′5′-monophosphate cyclique (GMPc) favorise la production de HbF dans les cellules érythroïdes, réduit les mécanismes d'adhésion leucocytaire, diminue l'expression des molécules d'adhésion endothéliale et améliore la vasorelaxation.76 La production de cGMP est régulée par la liaison de l' Il a été démontré qu'un certain nombre de produits en début de développement clinique augmentent la GMPc et peuvent donc jouer un rôle dans l'atténuation de la vasculopathie et de l'appauvrissement de l'oxyde nitrique dans la SCD. Olinciguat stimule la guanylylcyclase soluble, une enzyme qui catalyse la conversion de la guanosine-5′-phosphate (GTP) en cGMP.76 Ce composé a démontré une augmentation du cGMP et une diminution de la pression artérielle dans les essais de phase I sans clairance rénale, ce qui suggère qu'il pourrait être approprié pour une utilisation chez les patients. Un autre mécanisme possible de cGMP dans le SCD est l'activation de la protéine kinase G et l'induction de HbF.16,76,78 IMR-687 est un inhibiteur de la phosphodiestérase-9 (PDE9) qui agit en empêchant la dégradation du cGMP par PDE9. Il a également démontré l'induction de l'HbF dans les modèles animaux et les lignées cellulaires humaines.78 Les résultats provisoires d'une étude de phase II présentée au Congrès de l'Association européenne d'hématologie en 2019 ont montré une tendance à l'augmentation de l'HbF et à la réduction de l'Hémolyse et des facteurs Il a été démontré que les agents amplificateurs de GMPc intensifient les effets médiés par l'oxyde nitrique de l'HU dans les modèles animaux.22 Par conséquent, il est possible que tous ces agents agissent en synergie avec l'HU.
Dans plusieurs essais [identificateurs ClinicalTrials.gov : NCT02140554, NCT02151526, NCT04293185, NCT02633943], le traitement d'addition de gènes est réalisée à l'aide d'un transfert lentiviral ex vivo d'un gène β-globine fonctionnel à des cellules souches hématopoïétiques Actuellement, des essais de phase I/II sont menés chez des patients atteints de SCD.80,81 L'effet du traitement par LentiGlobin BB305 sur les taux de CVO et d'autres complications associées à la SCD est à venir. Des études d'édition de gènes utilisant la technologie CRISPR/CAS-9 sont également en cours. La majorité de ces études utilisent CRISPR pour perturber les gènes de la production d'hémoglobine fœtale en ciblant des gènes tels que BCL11A.82,83 Ces études, également dans des essais cliniques de phase I/II, démontrent également un potentiel très excitant d'effet modificateur de la maladie.
L'immunoglobuline intraveineuse (IVIG) inhibe la capture dépendante de Mac-1 des globules rouges par les neutrophiles et il a été démontré qu'elle réduit l'adhésion des neutrophiles à l'endothélium venullaire post-capillaire et les interactions avec les globules rouges circulants dans les modèles murins en crise.